众多研究证实了抗HER2联合内分泌治疗在晚期三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）患者中的治疗获益。随着新型内分泌靶向治疗、抗HER2治疗方案的丰富，近年来也有其他更多联合方案的探索，有望为此类患者提供更有效、更低毒的“去化疗”联合方案。在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，来自西班牙Vall d’Hebron大学医院/Vall d’Hebron癌症研究所的Santiago Escrivá-de-Romani教授报告了一项Ⅱa期研究，使用新型HER2双特异性抗体（zanidatamab）联合哌柏西利、氟维司群治疗晚期三阳性乳腺癌，取得了积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。
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编者按：众多研究证实了抗HER2联合内分泌治疗在晚期三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）患者中的治疗获益。随着新型内分泌靶向治疗、抗HER2治疗方案的丰富，近年来也有其他更多联合方案的探索，有望为此类患者提供更有效、更低毒的“去化疗”联合方案。在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，来自西班牙Vall d’Hebron大学医院/Vall d’Hebron癌症研究所的Santiago Escrivá-de-Romani教授报告了一项Ⅱa期研究，使用新型HER2双特异性抗体（zanidatamab）联合哌柏西利、氟维司群治疗晚期三阳性乳腺癌，取得了积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。
研究简介
Primary results from a phase 2a study of zanidatamab(zani)+palbociclib(palbo)+fulvestrant(fulv)in HER2+/HR+metastatic breast cancer(mBC)
Zanidatamab(Zani)+哌柏西利(Palbo)+氟维司群(Fulv)联合治疗HER2+/HR+转移性乳腺癌（mBC）的Ⅱa期研究初步结果（摘要号：LBO1-04）
背景：
HER2+转移性乳腺癌（mBC）目前仍然无法治愈，临床需要开发去化疗的新型抗HER2治疗。约50%的HER2+mBC患者同时也是激素受体阳性（HR+）患者，这使得雌激素途径成为额外的治疗靶点。CDK4/6抑制剂Palbo联合内分泌疗法Fulv已获批用于HER2-/HR+mBC。同时作用于这3个途径可能进一步改善HER2+/HR+mBC患者的预后。Zani是一种双特异性HER2靶向抗体，以独特的跨式结构与HER2结合，驱动多种作用机制。对目前的单臂Ⅱa期研究（NCT04224272）的既往分析显示，Zani与Palbo和Fulv联合治疗用于经过多重治疗的HER2+/HR+mBC患者中表现出抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在此报告主要终点6个月无进展生存期（PFS6）和其他终点。
方法：
符合条件的患者患有不可切除的、局部晚期或转移性HER2+（通过本地HER2测试确定）/HR+乳腺癌；ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分≤1；既往接受过至少曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的治疗；且既往没有使用过CDK4/6抑制剂。患者接受Zani（20 mg/kg每2周一次）+Palbo+Fulv（标准剂量）—剂量建议在第1部分评估中确定。第2部分的主要终点是PFS6。其它终点包括中位无进展生存期（mPFS）、经确认的客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）；并进行PAM50有探索性分析；对中心确认的HER2+（ccHER2）亚组进行事后分析。
结果：
截至2023年8月3日，有51例患者（年龄中位数[范围]为54岁[36-77]）接受了Zani+Palbo+Fulv治疗，中位随访时间为16.1个月。在这51例患者中，32例（63%）为中心确认的HER2+（ccHER2+）。9例患者（18%）仍在接受治疗；Zani治疗的中位（范围）持续时间为8.4个月（1.0个月-29.5个月）。在转移性乳腺癌疾病中，患者接受了中位（范围）4（1-12）个既往全身治疗方案，3（1-10）个既往抗HER2治疗，以及1（0-5）个既往内分泌治疗；12例（24%）患者既往接受过T-DXd，11例（22%）患者既往接受过Fulv。
主要终点PFS6为67%（ccHER2+亚组为69%）。mPFS为11.7个月（ccHER2+亚组为14.9个月）。其他疗效终点请参见表1。29例患者（57%）可以获取PAM50亚型分型（1例基底样；16例HER2富集型；12例luminal B）。与HER2富集型相比，luminal B型患者的mPFS（11.7个月vs 9.3个月；P=0.74）和PFS6（66.7%vs 62.5%）在数值上更好，但在统计学上无显著差异。
表1.三联疗法（Zani+Palbo+Fulv）在HER2阳性/激素受体阳性转移性乳腺癌的疗效
治疗（zani，palbo和/或fulv）相关的最常见（>20%）不良事件（TRAEs）包括：腹泻（80%）、中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症（59%）、恶心（39%）、口腔炎（37%）、贫血（29%）、呕吐（25%）和虚弱（24%）。发生2例及以上的≥3级TRAEs包括：中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症（53%）、腹泻（14%）、贫血（10%）、血小板减少症（6%）、低钾血症（4%）和低镁血症（4%）。报告了1例严重TRAE（转氨酶增高）。特别关注的不良事件：6例患者发生心脏事件（全部LVEF减少；5例患者有1或2级事件，1例患者有3级事件），2例患者发生输注相关反应（均为1级）。由于不良事件，3例患者停用了Palbo；1例患者因不良事件停用了Zani和Fulv。未报告与治疗相关的死亡。
结论：
Zani+Palbo+Fulv显示PFS6良好、mPFS持久、安全性良好。这些结果为进一步开发一种用于经过多重治疗的HER2+/HR+mBC患者的新型去化疗的治疗方案提供支持。
研究者说
《肿瘤瞭望》：能否介绍一下新型抗HER2抗体Zaniratamab及其独特性？
Santiago Escriva-de-Romani教授：Zaniratamab是HER2+乳腺癌治疗领域中的重大进展。它最独特的地方在于双抗体，使Zaniratamab结合HER2受体的两个不同表位，在HER2+乳腺癌发病机制中起关键作用。这种双重结合的特性驱动了多种作用机制，包括诱导受体聚集和各种免疫介导的效应。Zaniratamab的独特还在于它与HER2的多方面互动能力，这种多功能性相对于传统单克隆抗体提供了更广泛的治疗选择和潜在的协同效应。
《肿瘤瞭望》：能否分享一下Zaniratamab与哌柏西利和氟维司群联合使用的最新临床结果？
Santiago Escriva-de-Romani教授：我们的研究主要关注患者的6个月无进展生存率（PFS6）的主要终点。患者群体包括已经接受了广泛治疗的个体，部分患者已经接受了4线治疗。另外一部分患者既往接受过T-DXd治疗，这是一种在HER2+乳腺癌领域中广受关注的疗法。67%的患者达到PFS6主要终点，这个结果突显了Zaniratamab+哌柏西利+氟维司群联合治疗在经过多重治疗患者群体中的潜在疗效。中位PFS达到了12个月。该疗法安全性良好。最常见的3级和4级不良事件为腹泻和中性粒细胞减少，但整体耐受性良好。这些研究结果说明Zaniratamab+哌柏西利+氟维司群联合使用极有希望治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌的患者。
《肿瘤瞭望》：如何看待联合疗法在治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌患者中扮演的角色？
Santiago Escriva-de-Romani教授：HR+/HER2+转移性乳腺癌的患者通常以类似于激素受体阴性疾病的方式进行管理。然而，迫切需要更多针对HR+/HER2+患者的个性化、去化疗的联合疗法。研究结果说明了将Zaniratamab+哌柏西利+氟维司群联合使用极具潜力：不仅引入了新方法，还改善了治疗效果，同时最大程度地降低了对传统化疗的依赖性。我们希望未来有更多符合这一特定患者群体需求的联合疗法出现。
Santiago Escriva-de-Romani
西班牙Vall d’Hebron大学医院/Vall d’Hebron癌症研究所肿瘤内科医生，曾参与3期SYD985.002/TULIP、2期SOLTI-1303 PATRICIA、3期SOPHIA、2期PHERGain等多个全球多中心临床试验
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