在2023年SABCS大会上，HER2CLIMB-02研究结果公布，研究结果显示，与T-DM1联合安慰剂相比，T-DM1联合图卡替尼可显著改善既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），在脑转移患者中也是如此。本刊现场特邀中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授，围绕HER2阳性转移性乳腺癌特别是脑转移患者的治疗策略进行深入点评。
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编者按：在2023年SABCS大会上，HER2CLIMB-02研究结果公布，研究结果显示，与T-DM1联合安慰剂相比，T-DM1联合图卡替尼可显著改善既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），在脑转移患者中也是如此。本刊现场特邀中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授，围绕HER2阳性转移性乳腺癌特别是脑转移患者的治疗策略进行深入点评。
01
肿瘤瞭望：本次SABCS大会公布了3期HER2CLIMB-02研究结果，在曲妥珠单抗联合紫杉烷经治的HER2+LA/MBC患者中，比较了T-DM1联合图卡替尼与T-DM1单药的疗效，T-DM1联合图卡替尼相比单药在防止疾病进展方面显著更优，包括在脑转移患者中。您如何看待这一结果？考虑到HER2+LA/MBC的治疗困境，您认为这一结果具有哪些意义？
王晓稼教授：曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗明显延长了HER2阳性乳腺癌患者生存期。T-DM1和DS-8201是获批用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+LA/MBC患者的标准治疗。在HER2CLIMB研究中，将图卡替尼加入曲妥珠单抗+卡培他滨联合方案，明显增加了脑转移患者的生存获益。本次大会报告的3期HER2CLIMB-02研究中，T-DM1联合图卡替尼相比T-DM1单药在防止疾病进展方面显著更优（中位PFS：9.5 vs.7.4个月，HR 0.76，P=0.0163)，对脑转移患者生存获益的改善也非常明显（中位PFS：7.8 vs.5.7个月，HR 0.64)。
在安全性方面，不良事件类型与之前报告的图卡替尼和T-DM1的不良事件类型一致。由于图卡替尼是靶向HER2的小分子口服络氨酸激酶抑制剂（TKI），而T-DM1是抗体偶联药物（ADC），因此两组之间的不良事件之间没有明显的重叠。T-DM1+图卡替尼组相比单药组，在恶心、腹泻、疲劳、呕吐、肝转氨酶升高的发生率有所增加，但这些通常可以通过停药和剂量减少来管理和逆转。总体上，这项研究的结果是令人满意的。
02
肿瘤瞭望：您如何看待未来T-DM1可探索的联合策略（例如联合ZN1041等)在HER2+MBC患者特别是脑转移患者治疗中的作用？
王晓稼教授：HER2阳性乳腺癌是一种相对难以治疗且生存期较短的乳腺癌亚型。在接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2靶向药物治疗后，患者DFS和PFS得到了显著延长。然而，我们发现在一些曲妥珠单抗治疗出现进展的患者中，脑转移的情况并不少见，这部分患者的生存期往往相对较短。这是由于靶向药物在脑部的作用相对缓慢且效果较差。我们以往认为在接受抗HER2靶向药物治疗的3-5线后出现脑转移的患者，可能在抗HER2一线治疗或疾病晚期进展时就已经发生了脑转移。这表明脑部是抗HER2单抗控制不良的区域。因此小分子TKI药物成为了重要的治疗选择。
在小分子药物的选择中，脑转移患者的获益是需要优先考虑的因素。如果在一线治疗时出现脑转移，建议优先选择小分子药物。由于小分子药物和ADC药物之间的毒性反应几乎没有重叠，因此在抗HER2 ADC治疗中应尽早加入小分子药物，这可能会推迟脑转移的发生，从而有利于整个PFS的延长。在未来的诊疗策略中，我们需要考虑这一方面。此外，虽然DS-8201可能在脑转移方面具有不错的效果，但与小分子药物联合使用是否会更好尚需进一步研究证实。然而，基于上述临床循证证据，对于T-DM1，我们认为小分子药物可以与其联合使用，可以在早期如HER2CLIMB-02研究中一样提前加入，也可以在进展后的后期再加入小分子药物。
03
肿瘤瞭望：您认为应如何在使用联合策略时，如何更好的进行安全性管理，平衡临床获益与风险？
王晓稼教授：在药物联合治疗时，我们需要谨慎考虑药物的副反应。理想情况下，选择联合使用的药物之间的不良反应应该是互补的，而不是重叠的。尽管联合用药可能会增加疗效，但不可否认的是，它也增加了副反应发生的概率。当患者经历的副反应比较明显时，生活质量可能会受到影响。因此，我们通常不主张为了增加疗效而盲目联合用药。只有在副反应可控，并且联合用药可以显著提高疗效的情况下，我们才会建议进行联合治疗。在临床实践中，我们需要根据患者的具体情况，如前线治疗方案和目前的疾病控制情况，来个体化地考虑是否需要联合治疗。
王晓稼教授
博士、主任医师（二级）、博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会（筹）牵头人
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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